注射劑凈化車間生產工藝

安瓿瓶/西林瓶小容量注射劑凈化車間的生產工藝

1. 注射劑凈化車間的原輔料稱量

通常小容量注射劑的原輔料和大容量注射劑的原輔料要求一致，注射劑原料一般要求使用注射級規格，如果達不到要求，可以自己進行再精制，以達到注射級要求；注射劑原輔料對微生物限度、熱原等有控制要求。

對于不能無菌過濾的液體制劑和無菌粉針直接分裝制劑，需使用無菌級原輔料，并按照無菌工藝進行配液、無菌灌裝生產；對于灌裝后的產品無法進行終滅菌的，也需要按照無菌工藝進行無菌灌裝(或分裝)生產。產品能夠耐受終滅菌條件的，優先使用終滅菌工藝，并不得以無菌工藝代替終滅菌工藝。同時注射劑原輔料須在潔凈區內進行稱量，避免受到環境的污染；根據原輔料的物理特性和生物活性，其稱量應在完全獨立的區域內完成(獨立的氣流保護和粉塵捕集)。根據投料環境級別要求或工藝風險評估結果，選擇D級、C級或A級稱量環境。

無菌物在A級條件下的滅菌后容器內進行稱量，然后在A級潔凈級別下轉移至液體容器內，其背景環境須符合B級潔凈級別的要求。由于空氣中會含有粉塵(來自固體物料)或微粒，可能對人員造成影響，物料的處理過程須對人員進行防護；無菌物料的稱量時，人員著裝須符合B級潔凈級別的要求，除了降低人員對物料的無菌風險外，也起到對人員保護的作用。

原輔料稱量有兩種方法：一種方法是在原輔料倉庫附近設置與生產環境相同潔凈級別的原輔料處理、稱量分零室，從倉庫取出生產所需原輔物料，按照制品處方和生產批量，對原輔料進行稱量、分裝，并將分裝后的原輔料在雙層塑料袋內封口后放置在加蓋塑料桶內，按照每批投料量送至生產區的稱量室進行復核確認、投料、配液。另一種方法是按照原輔料的包裝大小從倉庫領出一定數量的原輔料，放置于生產區的原輔料暫存室內，根據批生產指令，從原輔料暫存室取出該批生產所需原輔料，在該生產區稱量室內的單向流下選擇適當精度的計量裝置分別對原輔料進行稱量和復核，并將其存放在雙層塑料袋內封口后備用。

2. 注射劑凈化車間內包裝材料(瓶、塞)器具的清洗、滅菌、轉運

(1)膠塞的清洗、滅菌

①工藝簡介：膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥等處理對產品質量起著至關重要的作用，應嚴格監控每一步驟的質量情況，如清洗過程中檢測清洗水的不溶性微粒和可見異物，按照驗證的要求進行硅化，確認硅油數量、硅化時間等，嚴格監控滅菌、干燥的時間、溫度、壓力等，監測膠塞的無菌性，并檢測內素應符合要求。

目前，多數企業選用膠塞清洗滅菌機，膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥等步驟可一并完成，能較好滿足生產的需求。也有不少企業開始選用即用型或免洗型膠塞(供應商完成清洗)，注射劑凈化車間只進行滅菌，即可投入使用；不具備滅菌條件的注射劑凈化車間，還可以直接采購免洗無菌膠塞。

膠塞的處理要通過清洗、滅菌、烘干等程序，這些程序可以分開，也可以組合成一個連續的處理系統，以消除或者降低膠塞在處理過程中可能出現的再次污染的風險，如有需要還有硅化工序。目前可采用全自動膠塞清洗機來實現膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥功能，需要根據膠塞的使用要求，規定其清洗程序并對其進行驗證。

②膠塞的清洗、滅菌工藝要點：膠塞和淋洗水的潔凈度觀察：清洗滅菌過程的溫度觀察與記錄：清洗后待使用的膠塞在儲存過程中應有防止二次污染的措施；為降低污染風險，須在經驗證的儲存時間內使用完畢。

③膠塞的清洗、滅菌驗證要點：清洗、滅菌、干燥時間的確認；裝載量的確認；水溫的確認；清洗后待使用膠塞的微限或無菌、熱原的確認；清洗后待使用膠塞的貯存條件和貯存時間的確認。

經清洗滅菌后的膠塞須在與灌裝環境相同的條件下進行轉移；無菌灌裝用膠塞須在B+A級環境下或RABS內的膠塞清洗機出口處，對清洗、滅菌、干燥后的膠塞使用雙層無菌袋進行分裝。將雙層無菌袋包裝好的膠塞用小車運輸至灌裝機的RABS旁，在灌裝機的RABS膠塞緩沖區內除去第一層包裝后進入RABS，在RABS內開啟第二層內包裝。操作人員通過物料口手套箱操作，將膠塞倒入灌裝機的膠塞料斗內。

西林瓶的灌裝需要膠塞、鋁蓋，安瓿瓶的灌裝不需要膠塞、鋁蓋。

(2)安瓿瓶/西林瓶的清洗滅菌

①工藝簡介：安瓿瓶清洗和滅菌自動化程度比較高，目前采用洗烘灌封(軋)聯動生產線，可有效提高洗瓶效率，也可避免生產過程中的污染。在生產過程中，應定時抽取安瓿瓶/西林瓶檢查潔凈度，控制洗瓶速度、檢查注射用水壓力、潔凈壓縮空氣壓力，監控隧道烘箱的溫度、壓差、網帶速度等，此外還應定期監測隧道烘箱內的懸浮粒子等，宜規定滅菌后安瓿瓶/西林瓶的使用時限。中凈環球凈化可提供凈化車間、無菌車間的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

洗烘部分工藝流程基本如下：超聲波清洗→循環注射用水粗洗西林瓶內壁、外壁→壓縮空氣氣洗 →注射用水精洗內壁→壓縮空氣氣洗內壁、外壁→隧道烘箱滅菌。

②工藝要點：安瓿瓶/西林瓶的潔凈度檢查; 滅菌過程的溫度觀察與記錄；空氣及水的過濾器濾芯定期更換；空氣及水過濾時壓力控制。

③驗證要點：清洗、滅菌時間的確認；空氣壓力和清洗水的壓力確認；水溫的確認；循環次數；滅菌設備單向流的潔凈度確認；熱原的確認。

3. 注射劑凈化車間配制工藝

配制是在灌裝前將各種原輔料和溶劑混合均勻的過程，包括簡單的液體混勻、固體原料的溶解等，也包括乳化等復雜操作；對于液體注射制劑而言，注射用水常作為溶劑來使用，往調配罐內按照工藝要求加入適量的溶劑至適配溫度；將稱量好的原輔料按照工藝要求的投料順序投入調配罐內，將液體攪拌均勻溶解，調節pH至工藝要求；符合中間體質量標準后，將液體依次經0.45um、0.22um過濾器過濾后打入儲存罐，完成配制工序操作；小容量注射劑的配制工藝，與大容量注射劑的配制工藝相一致。

對于不能做無菌過濾的液體制劑，需要使用無菌級原輔料，并按照無菌工藝進行配液、無菌灌裝生產。

4. 注射劑凈化車間灌裝工藝

對于終滅菌小容量注射劑，一般灌裝封口可以在C級環境下進行，對于高污染風險的終滅菌產品，一般要求在C級背景下的局部A級進行灌裝封口。

對于非終滅菌液體灌裝(如凍干粉針類產品)，由于無法對灌裝后產品進行滅菌處理，該類灌裝操作須在B級區背景下的A級進行，并且考慮到無菌生產工藝的特殊性，物料轉移一般均需要在 B級背景下密閉轉移，或者在B+A環境下轉移。非終滅菌的液體灌裝須在無菌環境下進行，并且盡量采用自動化灌裝系統。若自動化設備安裝在隔離器內，將大限度地減少污染風險，可以降低背景區域環境級別。

①工藝簡介：對于無菌灌裝工藝，在A級區(或在RABS)保護下的西林瓶/安瓿瓶通過傳送進入灌裝機；器具暫存室已滅菌各種器具(如灌裝針頭、灌裝軟管、灌裝泵組件)，在單向流A級區或RABS內打開內包裝，連接灌裝機入口泵，啟動灌裝機。把膠塞轉移至加塞器旁，在單向流或RABS下，把膠塞倒入加塞器上；半加塞后的西林瓶，在單向流保護下送至凍干機內；進料完畢后，插好板層探頭，關閉凍干機門，按照規定的凍干曲線進行凍結干燥過程；凍干結束后，開啟干燥箱門，在單向流保護下從下至上依次將全壓塞的干燥半成品從凍干機干燥箱內取出，送至軋蓋緩沖臺上。

西林瓶液體灌裝、半加塞、凍干、軋蓋等工序可以實現全自動化聯動線，凍干機可以采用全自動的物料轉移及進出料系統。

對于西林瓶、安瓿瓶的液體灌裝、配液工藝、灌裝工藝是一樣的，只是封口工藝有所區別：西林瓶液體制劑需要全加塞、軋蓋；西林瓶凍干粉針制劑需要半加塞、凍干、壓塞、軋蓋；安瓿瓶液體制劑則不需要加塞、軋蓋，直接熔封即可。

對于安瓿瓶/西林瓶的終滅菌產品的灌裝，不需要嚴格的無菌工藝。

對于不需要凍干的西林瓶產品，則采用全加塞工藝，直接去軋蓋，然后去產品滅菌。

對于安瓿瓶灌裝，則不需要加塞、軋蓋，灌裝后直接加熱熔封，然后去終滅菌。

②工藝要點

a.灌裝準備：灌裝管道、針頭使用前用注射用水清洗并滅菌，應選用不脫落微粒的軟管；直接接觸液體的氣體應經過監測并符合要求，使用前確保經無菌過濾處理，其所含不溶性微粒、無菌、無油項目應符合要求。如果使用惰性氣體，則純度應達到規定標準，按無菌操作安裝灌裝設備(泵組、針頭、管路、保護性氣體過濾器和液體分配器)，檢查清洗設備和隧道烘箱(介質壓力、溫度、規格、速度等參數)；檢查A級區的層流裝置，單向流保護罩發生故障時，應采取應急措施，防止在灌裝過程中產生污染，并適當抽樣，將故障發生時生產的產品另外放置，并做好標記，當調查結果證明故障對產品質量未造成質量影響時，方可將故障出現時的產品并入同一批內。

b.灌裝過程：灌裝過程中應定時檢查裝量，出現偏離時應及時調整；控制壓塞的質量；根據評估的結果，需將灌裝生產開始階段(調試階段)的產品適量舍棄。需進行生產過程中懸浮粒子、空氣浮游菌、沉降菌、表面微生物(人員、設備、廠房)各項目環境監測；灌裝結束灌裝機、操作臺面、地面、墻璧等廠房設備設施清潔、滅菌；操作人員應具備良好的衛生和行為習慣，應控制潔凈區內的人員數量。

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