gmp凈化車間工藝驗證

本文對gmp凈化車間工藝驗證的定義、一般原則進行介紹。

1. gmp凈化車間工藝驗證的定義

工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

工藝驗證可以有不同的驗證方法，一般包括：傳統工藝驗證（前驗證、同步驗證)以及基于生命周期的工藝驗證（工藝設計、工藝確認、持續工藝確認);或傳統工藝驗證方法與基于生命周期方法的結合。

工藝驗證不應該是一次性的事情。鼓勵制品生產企業采用新的工藝驗證方法，即基于生命周期的方法，將工藝研發/工藝設計、商業生產工藝驗證/工藝確認、常規商業化生產中持續工藝確認相結合,來確定工藝始終如一的處于受控狀態。

2. gmp凈化車間工藝驗證的一般原則

（1）工藝驗證的方法和方針應該有文件記錄，例如，在驗證總計劃中規定。

（2）采用新的生產處方或生產工藝進行的首次工藝驗證應當涵蓋該產品的所有規格。企業可根據風險評估的結果采用簡略的方式進行后續的工藝驗證，如選取有代表性的產品規格或包裝規格、較差工藝條件進行驗證，或適當減少驗證批次。

      （3）工藝驗證的批量應當與預定的商業批的批量一致。

（4）企業應當根據質量風險管理原則確定工藝驗證批次數和取樣計劃，以獲得充分的數據來評價工藝和產品質量。

（5）企業通常應當至少進行連續三批成功的工藝驗證。對產品生命周期中后續商業生產批次獲得的信息和數據,講行持續的工藝確認。

（6）企業應當有書面文件確定產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、常規生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍，并根據對產品和工藝知識的理解進行更新。

（7）工藝驗證一般在支持性系統和設備確認完成后才可以開始。在某些情況下，工藝驗證可能與性能確認同步開展。

（8）用于工藝驗證的分析方法已經過驗證。

（9）用于工藝驗證批次生產的關鍵物料應當由批準的供應商提供，否則需評估可能存在的風險。

（10）日常生產操作人員及工藝驗證人員應當經過適當的培訓。

（11）工藝驗證在執行前應進行適當的風險評估。

（12）如企業從生產經驗和歷史數據中已獲得充分的產品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續工藝確認等驗證方式，經風險評估后可進行適當的調整。

（13）對于既有產品生產現場轉移，生產工藝與控制必須符合上市授權，并符合當前對該產品類型的許可標準。如果需要的話，應提交上市授權變更。

對從一個場所轉移到另外一個場所或者在相同場所的產品工藝驗證，驗證批的數目可以通過括號法減少。然而,現有的產品知識,包括以前的工藝驗證內容,應該是合適的。如果合理，不同的規格、批量和包裝量/容器類型的工藝驗證的選擇也可以使用括號法。中凈環球凈化可提供凈化車間、GMP車間的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

3.傳統工藝驗證

傳統工藝驗證一般在制品研發和/或工藝研發結束后,在放大至生產規模后,成品上市前進行。作為工藝驗證生命周期的一部分，如果有些工藝還沒有放大到生產規模，部分工藝驗證研究可能會在中試批次進行。傳統工藝驗證一般包括前瞻性驗證和同步性驗證兩種方式。

前瞻性驗證即前驗證，一般在成品上市前進行。前瞻性驗證是正式商業化生產的質量活動，是在新產品、新處方、新工藝、新設備正式投入生產使用前，須完成并達到設定要求的驗證。

傳統工藝驗證方法,是在日常條件下生產若干批次的成品來確認其重現性，應編寫書面的工藝驗證方案，并按照工藝驗證方案來證明工藝的重現性及符合性。一般情況下，在日常生產條件下至少連續生產3批，形成一個驗證程序是可以被接受的。也可通過考量是否使用了標準方法生產及類似產品或工藝是否已經在現場使用過，來解釋證明可選擇其他的批次數。3個批次的初始驗證實踐可能需要后續批次中獲得數據來補充，這此后續批次將作為一個持續工藝確證活動的一部分。

3.1工藝驗證方案

工藝驗證方案中到少要包含但不限于以下要素:

⑴目的及范圍;

⑵職責;

⑶參考文件及相關法規;

⑷產品和工藝描述（包括批量等）及相關的主批記錄;

⑸關鍵質量屬性的概述及其接受限度;

⑹關鍵工藝參數的概述及其范圍;

⑺應當進行驗證的其他質量屬性和工藝參數的概述;

⑻建議的中間工藝控制參數范圍與驗收標準;

⑼成品放行的質量標準;

⑽擬進行的額外試驗，測試項目的可接受標準，已驗證的用于測試的分析方法;

⑾驗證前檢查確認，包括設備設施/公用系統驗證及監控狀態、分析方法驗證狀態、檢測儀器驗證狀態、物料檢查確認、人員培訓、儀器儀表校準情況等;

⑿取樣方法、計劃及評估標準;

⒀工藝驗證執行策略/方法;

⒁待執行的附加測試與接受標準;

⒂結果記錄與評估方法(包括偏差處理）;

⒃建議的時間進度表。

3.2工藝驗證實施

⑴工藝驗證實施須有經過培訓的人員進行,并按照規定的驗證時間計劃進行;

⑵工藝驗證期間，無菌車間人員的一切行為均應按照相關的管理、操作SOP進行;

⑶操作人員按生產工藝規程規定進行操作，生產工藝規程要對所要求的工作進行充分描述;

⑷在工藝驗證過程中,將對所列出的關鍵工藝參數進行檢查確認;

⑸根據工藝過程及產品質量標準確定的取樣計劃，合理安排人員進行生產產品的取樣并進行檢測;

⑹生產工藝結束后，應按文件規定對產品進行成品檢驗，檢驗結果應符合成品質量標準,將統計結果記入測試數據表中;

⑺根據驗證檢驗結果,對工藝驗證結果的各步驟進行分析、總結。

3.3工藝驗證報告

證明工藝驗證方案提供的記錄表中所有的測試項目都已完成并已附在總結報告上;證明所有變更和偏差已得到記錄和批準并附在報告上，并提交批準。報告內容至少包括:

⑴批記錄及批檢驗數據,包括失敗測試的數據;

⑵對方案的結果進行記錄以及評估,并形成分析報告;

⑶對整個工藝驗證進行總結評價，評價結果記錄到驗證報告中;

⑷通過數據分析指出現有工藝規程或控制中需要適當修訂和改變的地方，使工藝規程更加完善，工藝過程更加穩定;

⑸如果所得結果顯示已顯著偏離預期，則需要立即通知相關監督部門。這種情況下，要擬定糾正措施,所有擬定的生產工藝變更均應通過變更途徑經過適當的法規批準;

      ⑹基于所獲得的數據，應給出結論和建議，說明驗證時的監控和中間控制是否都需要在日常生產中常規執行。

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