隔離器在凈化無菌車間的應用

根據無菌注射劑在凈化無菌車間的實際生產要求，無菌隔離器的工作過程可分為生產過程、泄漏測試過程、滅菌過程、清洗過程。

(1)生產過程

隔離器的生產過程用于在隔離器內部產生單向氣流，對隔離器內部的關鍵工藝區域進行氣流保護。同時在隔離器內部進行壓差控制，確保背景環境與隔離器內部壓差、隔離器之間的壓差梯度，便于產品的連續傳遞及動態隔離。在隔離器生產過程中，除鼠洞門以外的所有物理屏障均處于密閉狀態。所有的新風/排風閥門開啟，配合空調系統進行隔離器內部的溫濕度調節；同時隔離器內部的氣流控制系統開啟，通過VFD調節的方式保證內部的氣流風速維持在0.36~0.54m/s，維持配方中設定的壓差梯度，靜態情況下維持在設定壓差±5Pa的范圍內。生產過程穩定后，可根據制品工業的環境監測標準操作規程自動或手動開啟環境監測過程。

(2)測試過程

作為無菌環境維持及人員/環境保護的關鍵設備，隔離器的完整性至關重要。測試過程用于對隔離器的整體完整性進行確認，根據ISO 14644-7:2004的建議方法，通常隔離器的測試過程使用壓降法或恒壓法進行。

①壓降法：壓降法的主要原理為通過合適的加壓方法將隔離器內部的壓力增加至設定值后等待預設的時間觀察內部壓力的下降值。根據ISPE Baseline Volume 3"sterile product manufacturing facilitis"的建議，初始測試的壓力值設定為高于較大工作壓力即可，典型的初始測試壓力為大于工作壓力。通常情況下，關閉隔離器內部所有與背景環境聯通的接口后，使用壓縮空氣管路對內部進行升壓直至達到設定值后，等待3~10min后觀察內部壓力的下降值。隔離系統內部設計有監測壓差的壓差變送器，其精度應小于1% FS。

壓降法測試用于測試隔離器艙體完整性時，內部溫度的變換會對顯示的壓力值造成極大的影響，通常0.1℃的變化會造成約35Pa的讀數偏差，因此整個測試過程中隔離器內部應無溫差極大的熱源或冷源，防止測試過程中溫度變化造成的結果異常，進而影響無菌保護或人員/環境保護。

②恒壓法：恒壓法的主要原理是通過合適的加壓方法，將隔離器內部的壓力增加至設定值后，通過小流量的針閥對隔離器進行加壓，維持壓力在設定值范圍內。外部配置有獨立的流量計用于檢測維持壓力所需的氣體流量。

(3)清洗過程

隔離器內部的清洗過程用于去除隔離器內部的活性物質或污染物，本文中以結構復雜的無菌隔離器進行過程描述。首先開啟艙體或風管排水管路的控制閥門，分別執行回風風管清洗及艙體內部清洗過程。回風風管執行使用經驗證的沖洗時間及沖洗壓力進行自動清洗過程，艙體內部使用清洗噴槍手動執行清洗過程。中凈環球凈化可提供凈化車間、無菌車間的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

①回風風管清洗：開啟袋進袋出過濾器下方的回風風管管路中的氣動閥門執行CIP操作過程，使用經驗證的清洗時間噴灑滅活劑，完成后使用純化水沖洗多次并在后一次淋洗過程中使用注射用水沖洗設定的時間。

②艙體內部清洗：開啟清洗噴槍的清洗溶劑供應閥門，使用手套或半身服組件手動執行艙體內部的清洗操作。首先使用滅活劑進行物質進行中和操作后，使用純化水/注射用水進行淋洗操作。淋洗操作完成后，使用壓縮空氣對供應管路內部的殘留液體進行排空，并對艙體內部的排水進行處理。

所有清洗操作完成后，在空氣處理系統的配合下使用熱空氣對內部的液體進行干燥，部件的運行狀態基本與生產模式狀態下一致。

(4)滅菌過程

整個滅菌過程使用經驗證的參數對隔離器內部的暴露表面及內部空間進行滅菌操作，保證隔離器內部的無菌水平。對于整個汽化過氧化氫滅菌過程，通常可分為四個階段：預處理階段、充氣階段、保壓階段及通風除殘階段。

①預處理階段：無菌注射劑生產線隔離器在預處理階段通過AHU系統對內部溫濕度進行調整，主要降低艙體內部的濕度。同時對汽化或者蒸發系統進行預熱。

②充氣階段：隔離系統的所有進出閥門均關閉。過氧化氫進液系統中的蠕動泵以較高的速度將過氧化氫液體注入汽化單元。設定的滅菌時間到達后，自動進入下一階段。

③滅菌階段：在該階段，隔離系統的所有部件狀態基本與充氣階段一致。進液系統中的過氧化氫溶液以較低的速度注入，維持艙體內部的滅菌效力。設定的滅菌時間到達后，自動進入下一階段。

④通風除殘階段：在該階段，隔離系統的空間內部及暴露表面滅菌過程基本完成，為防止高濃度的過氧化氫蒸汽對產品及環境監測系統的影響，需對內部的過氧化氫蒸汽進行除殘。

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